мРНК-вакцина и ПЦР-диагностика рака

Суть проекта

Проект предусматривает создание универсальной противоопухолевой мРНК-вакцины на основе раково-тестикулярных антигенов (РТА; англ. CTA) и диагностической ПЦР-системы. Вакцинная платформа рассматривается для профилактики первичных опухолей, предупреждения рецидива после условно-радикального удаления опухоли и как возможная часть комплексного лечения распространённого рака.

ПЦР-система должна объективно оценивать сформированный вакциной иммунный ответ. Дополнительно автор проекта предлагает исследовать её диагностическое и прогностическое применение при наблюдении за опухолевым процессом.

Научное обоснование

Раково-тестикулярные антигены практически не экспрессируются в зрелых тканях, за исключением семенников и плаценты, но обнаруживаются во многих опухолях различного происхождения. Некоторые РТА связаны с пролиферацией опухолевых клеток, геномной нестабильностью, ангиогенезом и метастазированием.

Иллюстрация. Роль раково-тестикулярных антигенов в опухолевом процессе.Перевод обозначений: CTA gene — ген РТА; CTA proteins — белки РТА; cancer cell growth/proliferation — рост и пролиферация опухолевых клеток; apoptosis — апоптоз; tumour infiltration — опухолевая инфильтрация; genomic instability — геномная нестабильность; angiogenesis — ангиогенез; malignancy and metastasis — злокачественный рост и метастазирование.

По приведённому в проекте анализу, сочетание SPAG9, MAGE-A3 и NY-ESO-1 (либо SSX) должно охватывать значительную часть опухолей: по крайней мере один из этих маркеров, согласно расчётам авторов, встречается более чем в 95% исследованных опухолей разных типов. Это проектная оценка, которую ещё необходимо подтвердить на репрезентативных клинических выборках.

Примеры экспрессии РТА в опухолях по данным, собранным в исходном проекте.

Тип опухоли	Антиген	Частота
Меланома	NY-ESO-1 / MAGE-A3 / BAGE	34% / 76% / 17–27%
Немелкоклеточный рак лёгкого	MAGE-A3 / MAGE-B1 / SPAG9	60% / 11% / 53%
Рак простаты	NY-ESO-1 / SPAG9	25–39% / 54%
Колоректальный рак	NY-ESO-1 / MAGE-A8 / MAGE-A1 / MAGE-A4 / MAGE-A3 / SPAG9	10% / 44% / 12% / 22% / 27% / 74%
Рак мочевого пузыря	NY-ESO-1 / MAGE-A3 / SPAG9	32% / 57% / 81%
Гепатоцеллюлярная карцинома	GAGE1-6 / GAGE1-2 / BAGE / SPAG9	36% / 30% / 21% / 47%
Рак молочной железы	NY-ESO-1 / SPAG9	33% / 88%
Рак шейки матки	SPAG9	82%
Астроцитома	SPAG9	63%

Вакцинная платформа

Предлагается полиантигенная вакцина из отдельных мРНК-компонентов, кодирующих SPAG9, MAGE-A3 и NY-ESO-1. При необходимости состав может дополняться другими РТА. Такой модульный, или «LEGO»-подход, должен позволить подбирать комбинацию антигенов под конкретный тип опухоли.

Анализ экспрессии РТА

Выбор модулей мРНК

Формирование полиантигенной вакцины

Оценка иммунного ответа

Схема. Модульный принцип предлагаемой платформы.

Предполагаемые преимущества

Поликлональный иммунный ответ против нескольких опухолевых антигенов.
Возможность учитывать генетическую неоднородность опухолевых клонов.
Отсутствие в выбранном наборе зрелых тканеспецифичных дифференцировочных антигенов, что теоретически может снижать риск тяжёлой аутоиммунной реакции.
Масштабируемое и стандартизируемое производство без зависимости от дефицитного тканевого сырья.
Возможность расширять состав вакцины дополнительными мРНК-модулями.

В исходном документе в качестве варианта доставки упоминается аденовирусный вектор. Конкретный носитель, дозы, режим введения и состав препарата должны определяться отдельной программой разработки и сравнительными исследованиями.

ПЦР-диагностика

Параллельно с вакциной предлагается разработать мультимаркерную ПЦР-систему для выявления РНК SPAG9, MAGE-A3 и NY-ESO-1 в биологических жидкостях. Её основная задача в рамках проекта - измерение специфического иммунобиологического эффекта вакцинации. Возможность диагностики или прогноза течения рака рассматривается как дополнительное направление.

Одновременное наблюдение за несколькими РТА-маркерами.
Адаптация панели под конкретные опухоли по модульному принципу.
Использование стандартного оборудования и реагентов молекулярно-диагностических лабораторий.
Потенциальное применение для динамического наблюдения, если чувствительность и специфичность будут подтверждены.

План разработки

Создание опытно-промышленных образцов мРНК-вакцины.
Доклиническая оценка острой и хронической токсичности, тератогенности и других рисков.
Клиническая оценка безопасности и эффективности, первоначально у пациентов с меланомой III–IV стадии.
Организация производственного цикла по требованиям GMP и регистрационная программа.
Разработка ПЦР-панели для наиболее распространённых РТА-специфичных РНК.
Определение аналитической и клинической чувствительности и специфичности.
Регистрация диагностической системы при подтверждении её характеристик.

Статус и ограничения

Документ описывает исследовательскую гипотезу и маршрут разработки. Он не содержит результатов токсикологических испытаний, данных о дозировании, завершённых клинических исследований или регистрационного статуса препарата и ПЦР-системы.

Универсальность панели, заявленный охват опухолей и риск аутоиммунных осложнений должны проверяться независимо. До завершения доклинической и клинической программы технология не может рассматриваться как доказанный метод профилактики или лечения рака.

Источник

Русская редакция подготовлена по проектному документу «Development of an Anti-Cancer mRNA Vaccine and a Diagnostic PCR Assay System Based on Gene Products of Cancer/Testis Antigens» (Приложение 2). Руководитель проекта - Виктор И. Селедцов.